讨论
MM好发于老年人，自然病程仅6~12个月，近年来发病有年轻化趋势，传统化疗所获得的完全缓解率低(3%~10%)，中位生存期短（3~4年)[6]。在新药出现之前，VAD方案（长春新碱＋阿霉素＋大剂量地塞米松）是治疗MM的一种主要传统治疗方法，其中蒽环类药物是抗肿瘤中极为重要的一类药物，然而由于其累积相关性心脏毒性及化疗相关不良反应，限制了包含蒽环类药物在内的一些化疗方案在MM患者中的应用及其治疗周期数[7]。脂质体阿霉素是聚乙二醇化的脂质体，能克服传统蒽环类药物的这些缺陷，Gabizon[8]研究发现脂质体阿霉素半衰期长（约45 h)，可以更容易穿透肿瘤组织血管在肿瘤组织中聚积，具有较高的血药浓度和肿瘤靶向作用。Northfelt等[9]证实脂质体阿霉素能突破蒽环类化疗药物的极限，显著降低化疗药物不良反应，尤其是对心肌的损害，使患者能更好的耐受。因此，脂质体阿霉素具有超出传统阿霉素的优越性。Rifikin等[10]进行的一项非劣效性Ⅱ期临床试验中，对于新诊断的192例活动性MM患者随机给予DVD（脂质体阿霉素＋长春新碱＋地塞米松）或VAD（阿霉素＋长春新碱＋地塞米松）方案治疗，观察其疗效和不良反应，发现两组具有相似的疗效，但前者的心脏和血液学毒性更低。Dimopoulos等[11]进行的一项多中心、前瞻性、随机的研究同样证明了此观点。MM是一种以“缓解-平台期-复发-缓解-平台期-复发”不断循环模式进行性发展的疾病，且其平台期进行性缩短，由于脂质体阿霉素的上述优势，使多数MM患者有更多的机会接受后续的治疗。随着新药时代的到来，MM患者的疗效和预后有了很大的改善。硼替佐米是一种26S蛋白酶体抑制剂，临床前研究证实其可以诱导多种血液肿瘤和实体肿瘤细胞出现凋亡[12]。Richardson等[13]报道单用硼替佐米治疗333例复发／难治性MM患者的有效率为35%。Harousseau等[14]对采用硼替佐米及地塞米松（PD）方案治疗的MM患者进行研究，发现其总有效率(78.5％对62.8%)、CR/nCR率（14.8％对6.4%）以及VGPR率(37.7％对15.1%）明显优于VAD方案组，且PD方案有较低的血液学毒性和毒性相关死亡率。Sonneveld等[15]进行的一项Ⅲ期临床试验的结果表明，接受PAD方案治疗的初诊Ⅱ/Ⅲ期MM患者较采用VAD方案治疗者有更高的缓解率。且2013年NCCN指南已将PAD方案列入适合移植治疗的MM患者一类推荐主要治疗方案。
在我们的研究中结果显示PDD方案的疗效明显高于PAD方案（83.3％对47.6%)，且其化疗相关的白细胞减少较PAD方案低，差异有统计学意义（P值均<0.05）。此项研究显示接受2个疗程化疗后两组患者多可达到最大治疗效果，且将阿霉素改为脂质体阿霉素可以提高初治MM患者的诱导缓解率，且诱导缓解程度会随着治疗的进一步进行有所提高。2013年NCCN指南将硼替佐米联合聚乙二醇化脂质体阿霉素列为复发／难治性MM患者的1类推荐补救治疗。国内刘俊茹等[16]研究发现PDD方案对PD方案治疗效果欠佳的或原发耐药的MM患者有很好的疗效，对PD序贯自体干细胞移植后复发患者也有一定疗效，对于伴有骨髓外浸润患者起效较快，但维持时间较短。我们在本研究中比较了PDD与PAD方案在初治MM患者中疗效上的差异，同样证实PDD方案有更高的诱导缓解率。此外，我们进一步分析了PDD及PAD方案在6例初诊时即伴有髓外浸润患者中的疗效，可评估的患者在1个疗程后肿块缩小明显，2个疗程后肿块基本消失。其中PDD组治疗反应性更好，4例中3例达VGPR,1例达sCR。而应用PAD方案的2例患者中疗效为PR。虽然病例数较少，但总体来看PDD方案在MM伴髓外浸润的患者中更具优势。
我们在本研究中比较了两组患者的TTP时间和OS时间，遗憾的是，多数患者的随访时间较短，尤其是PDD组，中位TTP时间和OS时间均未达到。其中PDD组包含更多FISH检查高危患者，相对APBSCT比例偏低，这是造成PDD组患者TTP和OS曲线早期下降的可能原因。长期来看，PDD组具有较长的TTP和OS时间。
同时，此项试验进一步研究了PDD组与PAD组化疗相关不良反应的区别，其中白细胞减少差异有统计学意义，余差异均无统计学意义，但PDD组血液学不良反应较PAD组的均有所下降。两组患者的心脏毒性未见明显差异，考虑与随访时间较短，且蒽环类药物对心脏的毒性反应与累积效应有关，因此长期随访患者的心功能检查结果可能会显示脂质体阿霉素在老年MM患者中的优势。
综上，PDD方案通过将传统的阿霉素改为脂质体阿霉素提高了MM患者的治疗疗效，对于伴有髓外浸润的患者疗效更佳，且一定程度上减轻了化疗相关的血液学不良反应。